Inhibidores de BRAF en el manejo de gliomas

Dr. Victor Paitan Amaro – Médico Oncólogo

Los gliomas son los tumores primarios más frecuentes del parénquima cerebral en la población adulta y pediátrica, con un incremento en su incidencia en los últimos años, representando un grupo heterogéneo de neoplasias con resultados y pronósticos diferentes, yendo desde el astrocitoma pilocítico de Grado I hasta el Glioblastoma multiforme de Grado IV (tumor más frecuente en la población adulta y de peor pronóstico) de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del 2016, la cual ha clasificado a los gliomas no solo de acuerdo a su apariencia sino también a sus características moleculares. La cirugía como tratamiento primario a través de la resección total del tumor han mostrado brindar el mejor pronóstico de estos pacientes. La radioterapia y quimioterapia son tratamientos complementarios que pueden mejorar la sobrevida.

La mutación de BRAF V600 ha mostrado ser un oncogen diana en algunos cánceres distintos del melanoma, con resultados variables y respuestas anecdóticas en pacientes con xantoastrocitomas pleomórficos (glioma Grado I OMS) (1).

Se han identificado mutaciones en BRAFV600E en varios subtipos de gliomas, con mayor frecuencia en xantoastrocitoma pleomórfico, ganglioglioma, astrocitoma pilocítico y glioblastoma epitelioide. Un reporte de dos casos mostrado en el 2017 demostró la actividad de un inhibidor de BRAF (dabrafenib) en combinación con un inhibidor de MEK (trametinib), alcanzando una duración de respuesta de hasta 18 meses en un paciente con xantoastrocitoma plemorfico recurrente. (2)

El estudio Ve-Basket, de fase II, abierto, no randomizado para cánceres de tipo no melanoma con mutación de BRAFV600, tuvo una cohorte donde se incluyeron gliomas de cualquier grado, incluyendo pacientes sin límite en el número de terapias previas (incluyendo bevacizumab). Los pacientes recibieron vemurafenib (inhibidor BRAF) a dosis de 960 mg cada 12 horas de manera continua hasta progresión de enfermedad o toxicidad limitante. Se tuvo un total de 24 pacientes con gliomas, incluyendo xantoastrocitoma anaplásico (n=7), Glioblastoma (n=6), astrocitoma anaplásico (n=5), y de otras histologías (n=6). En aquellos pacientes con xantoastrocitoma pleomorfico, la mejor respuesta incluyó un paciente con respuesta completa (RC), dos con respuesta parcial (RP), tres con enfermedad estable (EE) y uno con progresión de enfermedad (PE). En estos pacientes se obtuvo una tasa de beneficio clínico del 57% (IC 95%, 18% – 90%). La mejor respuesta en pacientes con glioblastomas y astrocitomas anaplásicos (n = 11) fueron: un paciente con RP, cinco con EE, tres con PE y datos de respuesta no disponibles en dos pacientes (como resultado de un retiro anticipado del estudio). Esto produjo una tasa de beneficio clínico de 27% (IC 95%, 6% – 61%). En los seis pacientes con glioblastoma, la mejor respuesta fue EE en tres pacientes, y dos experimentaron progresión de enfermedad (a los 3.6 meses y 3,7 meses, respectivamente) y uno con EE prolongada hasta los 12,9 meses. Las respuestas entre los pacientes con otros tipos de tumores incluyeron RP en un paciente con astrocitoma pilocítico que fue tratado durante 15,3 meses y RP en un paciente con ganglioglioma anaplásico que recibió tratamiento durante 13,8 meses, para obtener una tasa de beneficio clínico confirmada del 33% (IC 95%, 4,3% – 77,7%).

La mediana de sobrevida libre de progresión (SLP) para todos los pacientes fue de 5,5 meses (IC 95%, 3,7 – 9,6). Las duraciones medias de la SLP para el xantoastrocitoma pleomórfico, gliomas difusos malignos y otras cohortes fueron de 5.7 meses, 5.3 meses y 3,7 meses, respectivamente. La mediana de sobrevida global (SG) para todos los pacientes fue de 28.2 meses (IC 95%, 9.6 – 40.1 meses). La mediana de SG para xantoastrocitoma pleomórfico, gliomas difusos malignos y otras cohortes no fueron alcanzadas (NR) (IC 95%, 5.0 meses – NR), 11.9 meses (IC 95%, 8.3 – 40.1 meses) y 28.2 meses (IC 95%, 12.8 – 31.6 meses), respectivamente.

Respecto a los eventos adversos, los más frecuentes (que ocurrieron en ≥ 20% de los pacientes) fueron: artralgia (67%), nevus melanocítico (38%), eritrodisestesia palmoplantar (38%) y fotosensibilidad (38%). Dentro de los eventos adversos serios (grado ≥ 3), la erupción maculopapular fue el evento más común (13%).(3)

Si bien aún no se cuenta con una aprobación específica de inhibidores BRAF con o sin combinación de inhibidores MEK para gliomas por las entidades regulatorias de alta vigilancia sanitaria como FDA o EMA, las guias NCCN ya incluyen su uso en su algoritmo de manejo, pudiendo ser considerados como “tratamiento adyuvante para astrocitomas pilociticos, xantoastrocitomas pleomorficos, o ganglioglioma que hayan tenido una resección incompleta, una biopsia o sean inaccesibles por ubicación anatómica a cirugía, si tienen mutación BRAF V600E” (categoría 2A, NCCN) (4)

BIBLIOGRAFÍA

  1. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, Faris JE, Chau I, Blay J-Y, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):726–36.
  2. Brown NF, Carter T, Kitchen N, Mulholland P. Dabrafenib and trametinib in BRAFV600E mutated glioma. CNS Oncol. 2017 Oct;6(4):291–6.
  3. Kaley T, Touat M, Subbiah V, Hollebecque A, Rodon J, Lockhart AC, et al. BRAF Inhibition in BRAFV600-Mutant Gliomas: Results From the VE-BASKET Study. J Clin Oncol. 2018 Dec 10;36(35):3477–84.
  4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Central Nervous System Cancers, Version 5.2020 – April 15, 2021

Consenso peruano de vacunación contra el covid-19 en pacientes oncológicos

Equipo elaborador:

  • Sociedad Peruana de Cancerología.
  • Sociedad Peruana de Oncología Médica.
  • Sociedad Peruana de Enfermedades Infecciosas y Tropicales.
  • Sociedad Peruana de Hematología.
  • Sociedad de Radioterapia del Perú.
  • Sociedad Peruana de Mastología.

En colaboración con:

  • Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas

INTRODUCCN

Los pacientes oncológicos representan una población especialmente vulnerable a la infección por SRAS CoV2 debido a la inmunosupresión relacionada a la enfermedad y al tratamiento antineoplásico. Se ha reportado que en comparación con la población general presentan un mayor riesgo de infección por SRAS CoV2 y mayor probabilidad de realizar enfermedad severa, por ende mayor requerimiento de ingreso a UCI y mayor mortalidad, incluso en pacientes que no se encuentran en tratamiento activo[1–4].

Frente a la disponibilidad limitada de vacunas a nivel mundial, la Organización Mundial de la Salud  (OMS)  ha  elaborado  planes  de vacunación  basados  en  los  distintos  escenarios epidemiológicos y poblaciones de riesgo, ubicando a las personas con comorbilidades, que tengan un riesgo alto de realizar enfermedad severa o muerte, en las fases iniciales de vacunación[5]. En el Perú, el Ministerio de Salud ha publicado el Plan Nacional de Vacunación contra la COVID-19[6], ubicando en la Fase II de vacunación a las personas con comorbilidades[7], entre ellas las que padecen enfermedades crónicas.

En este contexto, nace la necesidad de generar recomendaciones para la vacunación contra el COVID-19 en los pacientes oncológicos en el contexto peruano.

CONSIDERACIONES GENERALES

Al momento, la información respecto a los efectos de las vacunas contra el COVID-19 en los pacientes oncológicos es limitada, debido a que la mayor parte de los ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de estas no han incluido pacientes con esta enfermedad[8]; sin embargo, estas vacunas han sido probadas en un extenso número de personas demostrando eficacia y seguridad, tanto en población adulta como en población adulta mayor, independientemente del tipo de vacuna estudiada (vector viral no replicativo, inactivado o basados en ADN o ARN), lo que permitió su aprobación por las distintas agencias regulatorias de alta vigilancia sanitaria.

Si bien no hay información sobre la interacción de las vacunas contra el COVID-19 y los tratamientos oncológicos; el mecanismo de acción de la vacuna basado en la generación de anticuerpos neutralizantes y la experiencia adquirida con otras vacunas similares indicarían que la vacunación en el contexto del tratamiento oncológico podría ser eficaz y no existiría contraindicación para vacunar a los pacientes oncológicos salvo consideraciones especiales.

El presente documento tiene como objetivo brindar las recomendaciones para la vacunación contra el COVID-19 en los pacientes con cáncer en el contexto peruano. Estas recomendaciones no tienen como finalidad reemplazar el juicio clínico ni lo establecido por

las autoridades nacionales pertinentes. Así también, son modificables y de carácter temporal según las actualizaciones de la evidencia científica.

Finalmente, se recomienda continuar aplicando las directivas de bioseguridad respecto al lavado y desinfección de manos, medidas de protección personal y medidas de prevención colectivas de acuerdo con la normativa vigente.

METODOLOGÍA

Para la elaboración del presente consenso se realizó la búsqueda de la literatura disponible en PubMed con fecha 19 de febrero del 2021, mediante el uso de los términos MeSH (COVID-

19  VACCINE)  y  (CANCER)  usando  los  operadores  boleanos  correspondientes.  Se

encontraron 272 resultados, de los cuales se seleccionó 22 artículos mediante lectura de título y resumen, y se incluyeron 8 artículos luego de la lectura completa del artículo (ANEXO N°1). Así mismo, se realizó la búsqueda de las recomendaciones publicadas por las principales sociedades internacionales de oncología y hematología [9–16]. (Tabla N°1)

Se convocó a especialistas de 6 sociedades científicas peruanas cuya actividad está relacionada al manejo del cáncer y COVID-19 para la revisión y adaptación de las recomendaciones (TABLA N°2).

Tabla  N°1:  Recomendaciones internacionales para  la  vacunación  contra  el  COVID-19  en pacientes con cáncer.

Tabla N°2: Instituciones y Sociedades Científicas Peruanas participantes del consenso.

Se elaboró una encuesta on-line en la que se solicitó a los participantes emitir su voto sobre las recomendaciones usando tres posibles respuestas (A favor, En contra y Abstención).

Se contó con la participación de 41 especialistas de las 6 sociedades científicas mencionadas (Gráfico N°1) quienes revisaron, votaron y adaptaron 3 niveles de priorización y 13 recomendaciones para la vacunación contra el COVID-19 en los diversos escenarios de tratamiento oncológico.

Finalmente, se discutieron las recomendaciones en el evento científico “Vacunación contra COVID-19 en pacientes oncológicos” en donde participaron el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas y las sociedades científicas participantes.

Gráfico N°1: Distribución de especialistas participantes de la votación.

Los resultados de la votación fueron presentados en el evento científico “VACUNACIÓN COVID-19 EN PACIENTES ONCOLÓGICOS” realizado el 27 de febrero del 2021, en el cual el panel de expertos discutió y aprobó las recomendaciones que se presentan a continuación.

RECOMENDACIONES

Niveles de priorización entre los pacientes con cáncer para la vacunación contra el COVID-19.

Recomendaciones para la vacunación contra el COVID-19 en los pacientes con tumores sólidos.

Recomendaciones   para   la   vacunación   contra   el   COVID-19   en   los   pacientes oncohematológicos.

Recomendaciones   para   la   vacunación   contra   el   COVID-19   en   los   pacientes trasplantados.

EICH: Enfermedad injerto contra huésped, ATG: Globulina antitimocítica.

BIBLIOGRAFÍA

  1.  Dai M, Liu D, Liu M, Zhou F, Li G, Chen Z, et al. Patients with cancer appear more vulnerable to SARS-CoV-2: A multicenter study during the COVID-19 outbreak. Cancer Discov. American Association for Cancer Research Inc.; 2020;10:783. Available from: /pmc/articles/PMC7309152/
  2.  Liang W, Guan W, Chen R, Wang W, Li J, Xu K, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in    China.    Lancet    Oncol.    Lancet    Publishing    Group;    2020.    p.    335–7.    Available    from: /pmc/articles/PMC7159000/
  3.  Kuderer NM, Choueiri TK, Shah DP, Shyr Y, Rubinstein SM, Rivera DR, et al. Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study. Lance Lancet Publishing Group; 2020;395:1907–18. Available from: https://doi.org/10.1016/
  4.  Venkatesulu B, Chandrasekar VT, Girdhar P, Advani P, Sharma A, Elumalai T, et al. A systematic review and meta-analysis of cancer patients affected by a novel coronavirus. JNCI Cancer Spec 2021; Available from: https://academic.oup.com/jncics/advance-article/doi/10.1093/jncics/pkaa102/6149097
  5.  WHO SAGE ROADMAP FOR PRIORITIZING USES OF COVID-19 VACCINES IN THE CONTEXT OF LIMITED SUPPLY. 2020 Nov. Available from: https://www.who.int/docs/default-source/immunization/sage/covid/sage- prioritization-roadmap-covid19-vaccines.pdf?Status=Temp&sfvrsn=bf227443_2&ua=1
  6.  Plan Nacional de Vacinación contra la COVID-19. 848-2020/MINSA Ministerio de Salud del Perú; Oct 16, 2020. Available from: https://cdn.wwgob.pe/uploads/document/file/1394145/RM N°848-2020-MINSA.PDF.PDF
  7.  Modificación del rubro “Fases de vacunación” del Plan Nacional de Vacunación contra la COVID-19. 161-2021/MINSA       Ministerio       de       Salud       del       Perú;       Feb       3,       2021.       Available       from:https://cdn.www.gob.pe/uploads/document/file/1645871/Resolución Ministerial No161-2021-MINSA.pdf
  8. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, Absalon J, Gurtman A, Lockhart S, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. Massachusetts Medical Society; 2020;383:2603–15. Available from: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034577
  9. Preliminary Recommendations of the NCCN COVID-19 Vaccination Advisory Committee. 2021. Available from:https://www.nccn.org/covid-19/pdf/COVID-19_Vaccination_Guidance_V1.0.pdf
  10. European Society for Medical Oncology (ESMO). Esmo Statements for Vaccination Against Covid-19 in Patients With Cance ESMO. 2020. Available from: https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer/covid-19- vaccination
  11. COVID-19 Vaccine & Patients with Cancer. ASCO. 2021. Available from: https://www.asco.org/asco- coronavirus-resources/covid-19-patient-care-information/covid-19-vaccine-patients-cancer
  12. Ribas A, Sengupta R, Locke T, Zaidi SK, Campbell KM, Carethers JM, et al. Priority COVID-19 Vaccination for Patients with Cancer while Vaccine Supply Is Limited. Cancer Discov. American Association for Cancer Research (AACR); 2021;11:233–6. Available from: https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/11/2/233.long
  13. Kamboj M, Hohl T, Vardhana S, Knorr D, Lesokhin A, Papanicolaou Z, et al. MSK COVID-19 VACCINE INTERIM GUIDELINES FOR CANCER PATIE 2021. Available from: https://www.asco.org/sites/new- www.asco.org/files/content-files/2021-MSK_COVID19_VACCINE_GUIDELINES_final_V.2.pdf
  14. ASH-ASTCT COVID-19 and Vaccines: Frequently Asked Questions – Hematology.org. 2020. Available from: https://www.hematology.org/covid-19/ash-astct-covid-19-and-vaccines
  15. POSICIONAMIENTO Y RECOMENDACIONES DE SEOM EN RELACIÓN CON LA CAMPAÑA DE VACUNACIÓN FRENTE AL COVID-19 EN PACIENTES CON CÁNCER. Available from: https://seom.org/images/Posicionamiento_SEOM_vacunacion_COVID19_pacientes_con_cancer.pdf
  16. EBM COVID-19 and BMT. 2021. Available from: https://www.ebmt.org/covid-19-and-bmt

ANEXO N°1. Búsqueda bibliográfica en PubMed