Avances en Linfoma de Hodgkin

Dr. Jule Vasquez Chavez, Médico Oncólogo

Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) y Clínica Delgado (Oncosalud)

El linfoma de Hodgkin Clásico (LHC) se caracteriza por una peculiar composición celular que incluye menos del 1% de células neoplásicas (células Reed-Sternberg y sus variantes).  Supone el 10% de todos los linfomas y su incidencia cruda en el mundo se estima en 2,2 y una mortalidad de 0,7 individuos/100 000 habitantes al año.(1) Según los datos de Globocan 2012 tenemos que en el Perú se diagnostican 177 pacientes al año. (2)

El Linfoma de Hodgkin es una neoplasia altamente curable en estadíos tempranos, incluso en estadíos avanzados, sin embargo, aún hay un grupo de pacientes que no responden al tratamiento de primera línea o que presentan recaídas. En ese sentido en el último año hemos visto nuevos regímenes de tratamientos que incluyen inmunoterapia tanto en primera línea, como parte del tratamiento de rescate.

Si hablamos de la primera línea en enfermedad temprana en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) del 2022 se presentó la actualización del estudio fase 2 NIVHAL, que incluyó 109 pacientes de 18 a 60 años, evaluó el uso de 4 ciclos de Nivolumab más doxorubicina, vinblastna y dacarbazina (N-AVD) o tratamiento secuencial con 4 dosis de Nivolumab cada 14 días seguido de 2 ciclos de N-AVD, y 2 ciclos de AVD a dosis estándar, seguido de consolidación con radioterapia 30-Gy al sitio comprometido. (3) La actualización confirmó la eficacia y el perfil de seguridad favorable para Nivolumab como primera línea en el grupo de pacientes con LH con enfermedad temprana con factores de riesgo desfavorable. No hubo muertes y las tasas de supervivencia libre de progresión (SLP) y sobrevida global (SG) fueron 99% y 100%, respectivamente (ver figura 1). Como parte de los efectos adversos el 15% de pacientes desarrollaron hipotiroidismo persistente. (4)

Figura 1:

Otro estudio realizado en primera línea que tuvo una actualización fue el estudio RATHL publicado en el 2016 que evaluó pacientes con enfermedad avanzada que recibieron 2 ciclos de ABVD y luego tuvieron un PET-CT interino, pacientes con PET-CT negativo continuaron con 4 ciclos de ABVD o AVD, aquellos con PET-CT positivo recibieron 2 ciclos de BEACOPP, concluyéndose que la omisión de bleomicina en el régimen ABVD resultaba en una baja incidencia de toxicidad pulmonar sin disminución significativa de la efectividad. (5) La actualización presentada en este último congreso del ASH presentó resultados de un seguimiento a 7 años demostrando que la intensificación con BEACOPP es segura y efectiva sin incremento de segundas neoplasias, así mismo se vio que el desescalamiento de ABVD a AVD es seguro y efectivo. La mediana de seguimiento fue 87.2 meses la supervivencia libre de progresión a los 7 años fue 81% para ABVD y 79.2% para AVD. Los pacientes que más se beneficiaron fueron los menores de 60 años. (6)

El estudio Keynote-C11 publicado en el 2021, que usa pembrolizumab más AVD en pacientes con enfermedad temprana desfavorable y enfermedad avanzada también mostró datos actualizados. En dicho estudio los pacientes recibieron 3 ciclos de Pembrolizumab como monoterapia seguido de AVD por 4 a 6 ciclos, el 37% de pacientes logró respuesta metabólica completa luego de Pembrolizumab monoterapia y el 100% luego de 2 ciclos de AVD, sin embargo, el número de pacientes fue bajo siendo 11 y 30, respectivamente. (7) La actualización presentada en el ASH 2022 con un mayor número de pacientes incluyó a 146 y mostró que la respuesta metabólica completa luego de Pembrolizumab monoterapia fue 26% y 68% luego de los ciclos de AVD. (8)

Dentro de los estudios más esperados en el 2023 se encuentra el SWOG S1826 que fue presentado en el congreso de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de este año. El SWOG S1826 es un estudio randomizado que compara Nivolumab-AVD versus brentuximab-AVD en LH en estadío avanzado. El estudio demostró mejoría de la SLP en pacientes que recibieron N-AVD comparado a B-AVD con SLP a 1 año de 94% versus 86% para Nivolumab y brentuximab, respectivamente. El grupo que recibió nivolumab tuvo una reducción del 52% en el riesgo de progresión, ver figura 2. Los eventos adversos inmunes fueron muy pocos. No hubo diferencia en supervivencia global, sin embargo se necesita un seguimiento mayor para determinar diferencias entre ambos grupos.(9)

Figura 2:

En el escenario recaído/refractario tenemos principalmente el estudio NICE, cuya actualización fue presentada en el ASH 2022. El estudio NICE evalúa la combinación de Nivolumab con ICE, es un estudio prospectivo, multicéntrico como primer tratamiento de rescate. 39 pacientes fueron enrolados en la primera cohorte y el tratamiento consistió en Nivolumab 3mg/kg cada 2 semanas por hasta 6 ciclos. El PET-CT fue realizado después de 3 a 6 ciclos y los pacientes que no lograron respuesta metabólica completa después de 6 ciclos recibieron 2 ciclos de NICE. Después de 6 ciclos de agente único la tasa de respuestas totales fue 89%, con 78% de pacientes que lograron RC y 11% respuesta parcial (RP). La mayoría de pacientes procedieron a trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos con Nivolumab monoterapia. 33 pacientes procedieron a TPH autólogo directamente luego del rescate, la SG y SLP a los 2 años post trasplante fue 97% y 94%, respectivamente. (10) En el último congreso del ASH se presentó datos preliminares de la cohorte B que exploró específicamente el grupo de más alto riesgo. Los pacientes debían tener al menos uno de los siguientes criterios: enfermedad primariamente refractaria, recaída < 1 año luego de completar el tratamiento de primera línea, síntomas B a la recaída, enfermedad extranodal a la recaída, haber recibido brentuximab como parte de la primera línea. En la cohorte B los pacientes recibieron Nivolumab por 2 semanas seguido de 2 a 3 ciclos de Nivolumab más ICE posteriormente fueron reevaluados con PET-CT si lograban RC o RP procedían al TPH autólogo. La tasa de respuestas totales fue 100%, la RC fue 88% y RP 12%. 32 pacientes procedieron a trasplante, 8 recibieron mantenimiento post trasplante. La SLP y la SG al año fue 90% y 100% respectivamente. (11)

Finalmente los avances en el manejo del Linfoma de Hodgkin muestran un horizonte esperanzador logrando respuestas completas altas en primeras líneas que se traducirán en curación para una mayor proporción de pacientes y en aquellos que no respondan o presenten recaídas estos pueden ser rescatados con regímenes que combinen inmunoterapia más quimioterapia que les permitan lograr respuestas completas para ser posteriormente consolidados con trasplante autólogo con el fin de lograr la curación de los pacientes.

Referencias

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(1):7-30.
2. World Health Organization. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2014.
3. Brockelmann PJ, Goergen H, Keller U, Meissner J, Ordemann R, Halbsguth TV, et al. Efficacy of Nivolumab and AVD in Early-Stage Unfavorable Classic Hodgkin Lymphoma: The Randomized Phase 2 German Hodgkin Study Group NIVAHL Trial. JAMA Oncol. 2020;6(6):872-80.
4. Bröckelmann PJ, Bühnen I, Meissner J, et al. Nivolumab and AVD in early-stage unfavorable Hodgkin lymphoma: follow-up analysis of the randomized GHSG phase II NIVAHL Trial. Abstract #729. Presented at the 2022 American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 12, 2022; New Orleans, Louisiana.
5. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, Fossa A, Berkahn L, Carella A, et al. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419-29.
6. Luminari et al. Long Follow-up of the Response-Adjusted Therapy for Advanced Hodgkin Lymphoma (RATHL) Trial (CRUK/07/033) Confirms the Safety of Both De-Escalation and Intensification of Chemotherapy. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 766–767.
7. Allen PB, Savas H, Evens AM, Advani RH, Palmer B, Pro B, et al. Pembrolizumab followed by AVD in untreated early unfavorable and advanced-stage classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2021;137(10):1318-26.
8. Advani RH, et al. Pembrolizumab and Chemotherapy in Newly-Diagnosed, Early Unfavorable or Advanced Stage Classic Hodgkin Lymphoma: The Phase 2 Keynote-C11 Study. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 1759–1760.
9. Herrera AF, et al. SWOG S1826, a randomized study of nivolumab(N)-AVD versus brentuximab vedotin(BV)-AVD in advanced stage (AS) classic Hodgkin lymphoma (HL). 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA4 Journal of Clinical Oncology 41, no. 17_suppl (June 10, 2023) LBA4-LBA4.
10. Mei MG, Lee HJ, Palmer JM, Chen R, Tsai NC, Chen L, et al. Response-adapted anti-PD-1-based salvage therapy for Hodgkin lymphoma with nivolumab alone or in combination with ICE. Blood. 2022;139(25):3605-16.
11. Mei M, Palmer J, TsaiNC, et al. Nivolumab Plus ICE As First Salvage Therapy in High-Risk Relapsed/Refractory Hodgkin Lymphoma. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 774–776.