SARCOMAS: Avances en el Tratamiento de Sarcomas Gastrointestinales y Angiosarcomas

julio 17, 2023

Dra. Laura Chávez Jiménez

Médico Oncólogo

INEN- CLÍNICA INTERNACIONAL

En la actualización “The Best of ASCO” 2023, se presentaron dos posters de dos subtipos de Sarcomas de partes blandas:

TUMOR DE ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST):

Los tumores del estroma gastrointestinal son tumores poco frecuentes del tracto gastrointestinal, pero representan los sarcomas gastrointestinales más comunes (con casos anuales de 10-15 por millón de habitantes), la mayoría son impulsados por mutaciones activadoras en los genes KIT (60-80%) y/o PDGFRA (factor de crecimiento derivado de plaquetas α) (5-10%)(1). La edad de presentación media es de 50-60 años, con localizaciones más frecuentes a nivel de estómago (55-60 %) e intestino delgado (30 %) y con menos frecuencia en el duodeno (4-5 %), recto (2 a 4 %), colon/apéndice (1 a 2 %) y esófago (<1 %). (2)

Con la era de los TKi, que inhiben las mutaciones impulsadoras más comunes, han revolucionado el tratamiento en las últimas décadas, con una mediana de supervivencia de los pacientes con GIST avanzado de 45-57 meses.(3) Sin embargo, con la aparición de mutaciones secundarias de estos genes producen progresión de enfermedad, por lo cual sigue siendo un desafío. En la enfermedad metastásica, se considera el Imatinib como la terapia de primera línea, varios estudios han demostrado que produce respuestas sostenidas en pacientes con enfermedad avanzada; sin embargo los GIST metastásicos con mutaciones genéticas como exon 18 de PDGFRA no responden al imatinib; donde se recomienda otros TKis como Avapritinib o sunitinib y en línea siguiente regorafenib. (4)

En el ensayo pivotal INVICTUS, un estudio fase 3, se evaluó a pacientes con GIST avanzado que habían progresado con al menos imatinib, sunitinib, y regorafenib; que recibieron ripretinib, evidenciaron una SLP significativamente más prolongada, así como una prolongación de la supervivencia general, en comparación con los que recibieron placebo.(5)

Jones et al. Realizaron un estudio fase 3 multicéntrico (INTRIGUE), aleatorizado, abierto, que compara Ripretinib con Sunitinib en pacientes con GIST avanzado que tuvieron progresión a primera línea con Imatinib o no toleraron el medicamento.

El ripretinib es un inhibidor de tirosin kinasa (TKi), aprobado para pacientes con progresión de 3 líneas de tratamiento, incluyendo imatinib (6). El sunitinib es un TKi de segunda línea en GIST avanzado después de progresión a imatinib (7).

En el primer análisis intermedio, los datos para la OS fueron inmaduros con 21% y 22.3% en las poblaciones con mutaciones en exón 11 y todas las poblaciones con ITT, el Ripretinib demostró una SLP similares sunitinib en intención de tratar con alteración exón 11 (mediana de SLP, 8,3 frente a 7,0 meses; HR, 0,88; IC del 95 %, 0,66 a 1,16; P = 0,36), mostrando una tasa de seguridad más favorable que sunitinib con evento adverso grado 3-4.

Los pacientes fueron aleatorizados a recibir Sunitinib 50mg por 4 semanas con dos semanas de descanso, y Ripretinib 150 mg VO una vez al día, estratificados por el estado mutacional de KIT. Los criterios de valoración primarias incluyeron el PFS y los criterios secundarios fue el análisis de la SG y la ORR. Se evaluaron a 453 pacientes, de los cuales 226 recibieron ripretinib y 227 recibieron sunitinib. De los cuales el 11.5% de los pacientes permanecen en tratamiento 33/223 (14,8%) en ripretinib y y 18/221 (8,1%) en sunitinib. Las razones para la interrupción de tratamiento en la población de ITT como la enfermedad progresiva con revisión de imágenes (IRR 55.4%), evaluada por investigador (10.6%), progresión clínica (5.9%) y por evento adverso (4.5%); siendo esta última de ripretinib frente a sunitinib en 2.7% contra 6.3%. El criterio primario de SG fue de 40.8% en población ITT, con mediana de duración de 28.7 y 28.5 para Ripretinib y sunitinib; y en poblaciones ITT del exón 11 de KIT (mediana de 34,0 frente a 31,5 meses; HR 1,05; IC del 95 %, 0,75 a 1,48; P nominal = 0,77) de ripretinib frente sunitinib.

La SLP en el segundo análisis interino por asignación aleatoria de tratamiento fue similar con ripretinib frente a sunitinib (mediana 7,7 frente a 6,5 meses; HR 1,01; IC del 95 %, 0,76 a 1,34) y poblaciones ITT del exón 11 de KIT (mediana 8,2 frente a 7,5 meses; HR 1,14; 95 % de confianza, 0.81 to 1.59)

El perfil de seguridad analizado fue consistente con el primer análisis, menor porcentaje de pacientes tuvo eventos grado 3/4 para ripretinib frente a sunitinib (95 [42.6%] vs 149 [67.4%]), la reducción e interrupción de tratamiento fue más frecuente para el grupo de sunitinib; los eventos adversos más comunes para ripretinib fueron la alopecia, fatiga y mialgia; mientras que para sunitinib fueron el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, diarrea e hipertensión. La mediana de duración de tratamiento fue de 7,9 (0,2–38,2) meses para ripretinib y 6,5 (0,2-38,3) meses para sunitinib.

Concluyendo que el segundo análisis interino que el ripretinib no fue superior en cuanto a SG y SLP que el sunitinib, sin embargo, tienen un perfil de seguridad más favorable a ripretinib y mejor tolerabilidad (8).

ANGIOSARCOMA:

El angiosarcoma es un subtipo poco frecuente de sarcoma de partes blandas representando el 1-2% de ellos(9), con una alta tasa de recurrencia con supervivencia global de 30-40% a los 5 años y SLP de 4.2 meses. Es una neoplasia que se origina de los vasos sanguíneos y linfáticos, siendo una enfermedad maligna y agresiva. (10). Tienes una distribución homogénea en cuanto al sexo, pudiendo desarrollarse a cualquier edad siendo más común en personas mayores. Los sarcomas pueden desarrollarse de cualquier tejido blando o visera, subtipos se clasifican entre angiosarcomas cutáneos, viscerales, asociado a linfedema, asociado a radiación, primario de mama u otro tejido blando.

El tratamiento es desafiante mayormente por el pronóstico malo. A pesar de ser una neoplasia vascular y haber intentado el desarrollo de objetivos vasculares, como las terapias anti-VEGF, no han tenido resultados alentadores. Los tratamientos son multimodales, basados en cirugía, radioterapia y tratamiento sistémico para enfermedad localizada; mientras que los tratamientos con quimioterapia han sido la base en la enfermedad metastásica, siendo los más utilizados los taxanos, antraciclinas e ifosfamida. En cuanto a los tratamientos con inmunoterapia con inhibidores de punto de control, han sido un área de estudio los últimos años, ya que se ha demostrado su éxito en el manejo de otras neoplasias. Se cuenta con reporte de casos con inhibidores de PD-1, en pacientes previamente tratados con citotóxicos, demostrando obtener respuesta parcial en 5 de 7 pacientes de una serie de casos.

Por este motivo se realiza el estudio elaborado por Grilley-Olson et al. Publicaron un ensayo multicéntrico fase II que estudia la respuesta del Paclitaxel asociado con Nivolumab en pacientes con sarcoma de tejidos blandos que no han recibido taxanos; y la respuesta al tratamiento con Cabozantinib con Nivolumab en pacientes con Angiosarcoma (AS) avanzado previamente tratado con paclitaxel.

El Nivolumab es un anticuerpo monoclonal que se dirige al anti-PD-1, un punto de control inmunológico, actuando a favor del sistema inmune para atacar a las células tumorales (11). Y el Cabozantinib es un inhibidor de tirosin kinasa dirigidos contra VEGFR que participa en la angiogénesis, y los cuales bloquean varias proteínas que participan en la señalización, crecimiento y división celular (12).

Este ensayo se realiza para evaluar si la combinación de nivolumab con paclitaxel o cabozantinib puede reducir el sarcoma de partes blandas y evitar las recurrencias. Se enrolaron pacientes mayores de 18 años, con angiosarcoma cutáneo o visceral, con enfermedad medible, ECOG 0-1, para el grupo de cabozantinib que hayan recibido tratamiento previo sin importar número de líneas previas, pero no se aceptó que haya recibido terapia dirigida. Los objetivos primarios fueron la PFS para paclitaxel con o sin Nivolumab en pacientes sin tratamiento previo con taxano, y la ORR de nivolumab con Cabozantinib en pacientes tratados con taxanos previamente. Y dentro de los objetivos secundarios tenemos la SLP a los 6 meses, toxicidad, la tasa de respuesta objetiva y medición de efectos adversos sintomáticos. Los brazos de tratamiento fueron: brazo 1 (32 pacientes) reciben Nivolumab 480 mg EV cada 4 semanas y Paclitaxel semanal; brazo 2 (35 pacientes) solo palcitaxel semanal, y brazo 3 (23 pacientes) con Nivolumab 480mg cada 4 semanas y Cabozantinib 40mg vía oral diario; hasta 2 años o progresión de enfermedad. Evidenciando en el grupo que recibe Nivolumab/Cabozantinib una tasa de respuestas objetivas de 59% (13/22) que incluye 2 RC (IC 95%, 36-79%), 1era etapa 89%; con una respuesta duradera y rápida, evidenciada en 6 pacientes que permanecen en el estudio. Una tasa de SLP de 9.6 meses (IC 95%, 5.4-NR) y una SG NR. En cuanto a la seguridad al momento bien tolerado sin evento adversos grado 4 ni inesperados.

Concluyendo que el brazo de Nivolumab/cabozantinib tiene una actividad antitumoral significativa en angiosarcoma pretratado con taxanos con TRO de 59% y SLP de 9.6 meses (comparado con el histórico de 4.2 meses), obteniendo respuestas similares en el grupo cutáneo y no cutáneo, además de ser bien tolerada sin eventos adversos nuevos (13).

Referencias Bibliografía:

1. Zalcberg JR. Ripretinib for the
treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor. Therap Adv Gastroenterol
[Internet]. 2021 Apr 15 [cited 2023 Jul 12];14. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33948116/

2. Website [Internet]. Available from: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)31691-6/fulltext

3. Call J, Walentas CD, Eickhoff JC, Scherzer N.
Survival of gastrointestinal stromal tumor patients in the imatinib era: life
raft group observational registry. BMC Cancer [Internet]. 2012 Mar 19 [cited
2023 Jul 13];12. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22429770/

4. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK,
Blay JY, Rutkowski P, Gelderblom H, et al. Efficacy and safety of regorafenib
for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and
sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):295–302.

https://www.clinicalkey.es/#!/content/playContent/1-s2.0-S0140673612618571?returnurl=https:%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0140673612618571%3Fshowall%3Dtrue&referrer=https:%2F%2Fpubmed.ncbi.nlm.nih.gov%2F

5. Blay JY, Serrano C, Heinrich MC,

Zalcberg J, Bauer S, Gelderblom H, et al. Ripretinib in patients with advanced
gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923.

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(20)30168-6/fulltext

6. Bauer S, Jones RL, Blay JY,

Gelderblom H, George S, Schöffski P, et al. Ripretinib Versus Sunitinib in
Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor After Treatment With
Imatinib (INTRIGUE): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol
[Internet]. 2022 Dec 1 [cited 2023 Jul 12];40(34). Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35947817/

7. Hao Z, Sadek I. Sunitinib: the